一提到肥胖，总会跟白白胖胖的脂肪联系到一起，但是，你知道吗？脂肪也有“好脂肪”和“坏脂肪”之分哦，而肥胖往往是“坏脂肪”太多，“好脂肪”太少或者失去作用。

  近日，一组来自哈佛大学的研究人员在著名期刊《自然-医学》发表一篇重磅研究文章，发现棕色脂肪的产热功能需要蛋白酶活性的适应性提高，而Nfe2l1基因是控制这一过程的关键驱动基因，并且发现低温条件下，Nfe2l1基因表达升高。

关于脂肪君

  在哺乳动物中存在着两种具有不同生物学作用的脂肪组织：白色脂肪组织（white adiposetissue, WAT）和棕色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）。后者就是所谓的“坏脂肪”。

 而BAT主要由棕色脂肪细胞组成，BAT是一个产热器官，在机体的体温平衡调节中起着非常重要的作用，它能够使线粒体氧化呼吸链的氧化磷酸化解偶联，抑制三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的合成，从而使能量以热能的形式释放出来。

  人体内棕色脂肪细胞有两种分布形式：一种散在分布于白色脂肪组织中；另一种主要以BAT 的形式分布在颈部、锁骨上、肩胛区和腹腔大血管及肾周等部位。

  目前，激活BAT、或者将白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞，以增加机体能量的消耗，被认为是治疗肥胖的潜在靶点，并且得到了人们越来越多的关注。鉴于BAT重要的生理意义和巨大的应用价值，充分理解BAT生理作用的分子基础显得尤为重要。

  这篇发表在《自然-医学》的重磅研究正是聚焦在棕色脂肪BAT上面，由哈佛大学陈曾熙公共卫生学院（Harvard T.H.ChanSchool of Public Health）的Gökhan S. Hotamisligil教授领导。

  之前研究表明，内质网是维持细胞内稳态的重要细胞器，对棕色脂肪细胞的功能有着关键的影响，但是一直以来，科学家们并不清楚这其中的原因。我们知道内质网的主要功能是加工折叠蛋白质，但那些加工折叠不好的“废弃”蛋白质怎么办呢？会不会是其他细胞器、组织“背锅”？ 

  该研究发现，4℃时，蛋白酶活性比22℃、30℃都高，表明冷刺激会诱导棕色脂肪中Nfe2l1基因表达提高，增加了蛋白酶活性，降解“废弃”蛋白的能力越强。而正式这些所谓的“废弃”蛋白的积累导致肥胖。这对于维持内质网稳态和细胞完整性至关重要，尤其是当细胞处于高产热状态时。 

  为解释低温导致棕色脂肪中蛋白酶活性增强的分子机制，研究人员进行了小鼠试验，发现在在产热条件下，使棕色脂肪特异性缺失Nfe2l1基因，会导致组织炎症、线粒体功能明显减弱、棕色脂肪白化等，并且小老鼠吃高脂饮食更加容易肥胖以及得肥胖相关的疾病，表明Nfe2l1基因对于棕色脂肪组织必不可少。

  此外，研究人员在遗传和饮食肥胖症的小鼠模型中外源表达Nfe2l1，并使用棕色脂肪蛋白酶活化剂PA28α，处理刺激蛋白酶，结果发现可以改善胰岛素敏感性。最后，研究者们还利用基因治疗导入Nfe2l1基因治疗肥胖小鼠，得到了良好的结果。

 该研究证明Nfe2l1基因能够监测棕色脂肪细胞功能，为机体适应寒冷或肥胖提供了更高的蛋白质代谢质量控制。